摘要：过去 50 年，病毒引发的全球大流行让疫苗研发成为公共卫生的重中之重。但传统病毒疫苗总有 “娇弱体质”—— 依赖冷链储存、必须打针接种，这样一些问题严重限制了它在全球的普及。本文从疫苗的进化史说起，拆解病毒疫苗的“保鲜难题”，揭秘科学家如何通过配方优化、剂型创新（粉末、薄膜等）和给药方式升级（鼻喷、口服、微针等），让疫苗变得更稳定、更易使用，未来甚至能彻底摆脱冷链依赖，让每一个人都能便捷地获得保护。

　　人类对抗病毒的疫苗技术，已经走过了数百年的迭代之路。最早的 “疫苗” 是我国古代的 “人痘接种法”，把天花患者脓疱里的物质接种给健康人，虽然能诱导免疫力，但 100 人里就有 3 人会引发致命感染，风险极高。

　　后来爱德华・詹纳发现，用牛痘病毒接种（也就是 “种痘”），既能预防天花，又不会引发严重病变，死亡率骤降到 1/100000，这才奠定了现代疫苗的基础。而路易・巴斯德偶然发现，放置过久的鸡霍乱菌液（微生物已弱化），能让鸡获得免疫力却不发病，这一发现催生了 “减毒活疫苗” 技术 —— 简单说就是让病毒 “变弱”，既保留免疫原性，又失去致病性。

　　减毒活疫苗：比如麻疹、水痘疫苗，免疫效果强且持久，但免疫缺陷人群不能用，还存在极罕见的 “毒力返强” 风险；

　　灭活疫苗：比如流感、甲肝疫苗，通过化学、加热等方式杀死病毒，安全性更高，但免疫反应较弱，需要多剂次接种；

　　亚单位疫苗：比如乙肝、HPV 疫苗，只提取病毒的关键抗原蛋白，安全性最好，但容易降解，需要添加佐剂增强免疫效果。

　　近年来大火的 mRNA 疫苗（如辉瑞、莫德纳新冠疫苗）则是全新思路：不直接用病毒，而是让人体细胞自己产生抗原，免疫效果强且研发速度快，但同样面临储存和递送的难题（表 1 可见部分 mRNA 疫苗需低温储存）。

　　疫苗接种后，我们的免疫系统会经历一场 “练兵”：首先是局部免疫细胞释放细胞因子，引发轻微炎症（比如打针后胳膊红肿），随后启动适应性免疫，10-14 天出现效应 T 细胞和浆细胞，21-28 天抗体水平达到峰值，最后形成记忆细胞 —— 下次遇到真正的病毒时，就能快速反击（图 2、图 3）。

　　图2 免疫细胞通过细胞因子级联反应激活（图示：抗原呈递细胞产生细胞因子后，会招募更多免疫细胞，并促使 T 细胞分化为细胞毒性 T 细胞或抗体产生 B 细胞，自然杀伤细胞和中性粒细胞也会增殖响应）

　　图3 适应性免疫反应的时间进程（图示：免疫反应分为抗原识别、淋巴细胞激活、清除抗原、收缩期和记忆形成五个阶段，抗体水平在 21-28 天达到峰值）

　　病毒疫苗之所以 “难伺候”，核心是病毒本身的结构太脆弱。病毒的基本结构是 “核酸 + 蛋白质外壳”，有的还裹着一层脂质包膜（比如流感、新冠病毒），这些结构稍微受点刺激就会 “散架”，失去免疫活性。

　　结构敏感：无包膜病毒（如腺病毒）的蛋白外壳虽然结实点，但包膜病毒（如流感、埃博拉病毒）的脂质膜很容易被温度变化、震动破坏；

　　核酸易降解：病毒的遗传物质（DNA 或 RNA）会被氧化、水解，单链 RNA（如新冠病毒）比双链 DNA（如腺病毒）更不稳定；

　　蛋白易变性：病毒的抗原蛋白一旦遇到极端温度、pH 变化，就会折叠错误或聚集，导致免疫系统 “认不出”。

　　温度：所有病毒都怕热，H1N1 流感病毒在 70℃下 5 分钟就会失效；但低温也不保险，没有保护剂的话，冷冻会让病毒聚集，解冻后就 “报废” 了；

　　湿度和光照：低湿度环境利于流感、新冠病毒存活，但会加速疫苗干燥变质；紫外线能直接破坏病毒核酸，导致疫苗失效；

　　化学刺激：pH 值偏离 6-8、接触酒精或某些清洁剂，都会破坏病毒结构。

　　这就是为啥大多数疫苗必须全程冷链（2-8℃）运输储存 —— 一旦断链，疫苗效果会大打折扣，甚至完全失效。

　　图 4 不同病毒的形态与大小对比（图示：病毒直径从 18nm（烟草花叶病毒）到 680nm（拟菌病毒）不等，包膜病毒（如流感、埃博拉）比无包膜病毒更脆弱）

　　图 5 病毒基因组核酸的降解途径（图示：酸性条件下易发生水解、脱嘌呤，碱性条件下易发生链分离，这些都会导致病毒核酸失效）

　　为了让疫苗更 “皮实”，科学家们从配方和剂型两方面下手，研发出了一系列 “黑科技”，目标是让疫苗在室温下也能稳定存放。

　　目前 70% 的疫苗还是液体剂型，但通过添加特殊 “辅料”，稳定性已经大幅提升：

　　聚合物/蛋白质：比如明胶、PEG，能通过静电作用保护病毒结构，减少氧化损伤。

　　但液体疫苗仍怕冻，一旦结冰，冰晶会戳破病毒结构，解冻后就没法用了。世卫组织推荐的 “摇晃测试”，就是用来检测铝佐剂疫苗是否被冻过 —— 冻过的疫苗会从浑浊变清澈（图 9）。

　　图 9 摇晃测试检测疫苗冷冻损伤（图示：A 图中，冷冻过的疫苗（左、中）比未冷冻疫苗（右）更清澈；B 图中，冷冻疫苗出现结晶沉淀，未冷冻疫苗为均匀颗粒）

　　这是成熟技术，先把疫苗冷冻，再在真空环境下除去水分，变成粉末。冻干疫苗稳定性极强，比如某流感冻干疫苗在 37℃下能稳定 40 个月。但它也有缺点：生产复杂、成本高，使用前必须用稀释液溶解，还得在 1 小时内用完。

　　把疫苗液体喷进高温干燥的环境，瞬间除去水分形成粉末，生产效率比冻干高，还能直接通过鼻喷接种。科学家已经做出了能在 60℃下稳定 3 个月的 H1N1 流感喷雾干燥疫苗，未来有望用于热带地区。

　　这是最新的黑科技，把疫苗和辅料混合制成薄膜，厚度只有几微米，常温下能稳定存放。比如含海藻糖和普鲁兰多糖的薄膜疫苗，能让 HSV-2 病毒在 23℃下稳定 12 周；还有的薄膜疫苗能贴在微针上，贴在皮肤上就能无痛接种，还能在 60℃下稳定 4 个月（图 11）。

　　图 11 疫苗固态化技术示意图（图示：A 为喷雾干燥流程，B 为薄膜制备的溶剂浇铸法，C 为热熔挤出法，D 为热喷墨打印法）

　　除了 “保鲜”，疫苗接种方式也在升级。目前 90% 的疫苗还是肌内注射（打针），但未来我们可能会有更多无痛、便捷的选择。

　　皮内注射：疫苗打在皮肤表层，这里免疫细胞多，用量更少、效果更强，但需要特殊设备精准定位；

　　微针贴片：贴片上的微小针头（25-2000μm）能无痛穿透皮肤，直接递送疫苗到免疫细胞密集区，还能和固态疫苗结合，不用冷链，自己就能接种。

　　图 12 注射接种的不同途径（图示：肌内注射（90°）、皮下注射（45°）、静脉注射（25°）、皮内注射（10-15°）的针头角度和穿透深度差异）

　　鼻喷疫苗：通过鼻腔接种，能激发呼吸道局部免疫（比如流感鼻喷疫苗），不用打针，适合儿童，但需要添加辅料延长疫苗在鼻腔的停留时间；

　　口服疫苗：比如轮状病毒疫苗，直接吃下去就能起效，方便快捷，但需要克服胃酸和消化酶的破坏，通常用肠溶包衣保护；

　　舌下/颊部疫苗：放在舌下或贴在脸颊内侧，能直接被黏膜吸收，避开胃酸，还能激发全身和局部免疫，正在研发的流感、乙肝舌下疫苗已在动物实验中成功。

　　图 13 鼻内免疫的作用机制（图示：疫苗通过鼻腔进入后，被 M 细胞转运给抗原呈递细胞，激活 T、B 细胞，产生局部和全身免疫）

　　图 14 口服免疫的作用机制（图示：疫苗通过肠道黏膜的派尔集合淋巴结进入免疫系统，M 细胞是关键的 “转运官”）

　　不用冷链：固态疫苗（粉末、薄膜）能在室温下稳定数月甚至数年，偏远地区也能轻松获得；

　　从詹纳的牛痘接种到如今的 mRNA 疫苗，人类对抗病毒的武器越来越先进。未来，当疫苗不再依赖冷链、接种像贴创可贴一样简单，全球抗疫将迎来真正的平等时代 —— 任何一个人都能轻松获得保护，这就是疫苗技术发展的终极意义。

　　图 6 病毒疫苗的化学和物理降解途径（图示：病毒疫苗会通过氧化、脱酰胺、水解等化学途径，以及变性、聚集等物理途径失效）

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